近日，中国科学技术大学闵元增、陈小元（院士）、钱东、杨益东教授团队的研究成果《Nanotherapeutic Wee1 Inhibition Sensitizes Tumor Ferroptosis to Promote Cancer Immunotherapy and Abscopal Effect》（纳米治疗性抑制 Wee1 可增敏肿瘤铁死亡以促进癌症免疫治疗及远隔效应）在学术期刊《ACS Nano》（IF：15.8，中科院一区top期刊）发表。研究采用锐视科技多模态图像引导精准放疗系统（SHARP 1000）成功构建远隔效应模型，为肿瘤联合治疗提供了新思路。

癌症免疫治疗的核心挑战是患者响应率低，亟需开发新型免疫增敏策略。研究发现，铁死亡可触发免疫原性细胞死亡，但现有诱导剂受限于肿瘤异质性。研究团队首次揭示Wee1表达与耐药性及免疫抑制微环境正相关，并发现其抑制剂能突破p53限制，通过扰乱铁稳态诱导铁死亡。机制研究表明，Wee1抑制协同激活线粒体ROS和游离铁累积，显著增强铁死亡敏感性。研究团队开发的pH响应型纳米递药系统实现了Wee1抑制剂的肿瘤靶向释放，在动物模型中使55%的小鼠获得完全缓解并诱导远隔效应，为癌症免疫治疗提供了新范式。

1.皮下移植肿瘤模型：将 2×10⁵个 4T1 或 4T1-PTX 细胞与等体积的基质胶混合，皮下注射于 8 周龄雌性 BALB/c 小鼠体内。将 1.5×10⁶个 HeLa-CDDP 细胞与基质胶混合，皮下注射于 8 周龄雌性裸鼠右侧胁腹。接种后 7-10 天，当平均肿瘤体积达到 80-100 mm³ 时，根据初始肿瘤大小将小鼠平均分配至不同实验组。肿瘤体积每 3-4 天监测一次，当肿瘤任意维度长度达到 2.0 cm 时，对动物实施安乐死。

2.远隔效应模型：将 2.5×10⁵个 4T1 细胞与基质胶混合后皮下注射于 BALB/c 小鼠右侧胁腹作为原发肿瘤。6天后，将 1×10⁵个 4T1 细胞与基质胶混合后注射于左侧胁腹作为转移肿瘤。第 8天起，以 15 mg/kg 的浓度每 2 天静脉注射LN-(MK1775+NLG919) 纳米制剂。第 12 天，使用多模态影像引导精准放疗系统（SHARP 1000，合肥锐视医疗科技有限公司）对右侧胁腹肿瘤进行8Gy 单次照射。放疗后7天，采集小鼠血清用于细胞因子检测。

本研究探索放疗（RT）诱导肿瘤铁死亡的可行性，及Wee1抑制纳米药物LN-(MK1775+NLG919)对该过程的增敏作用，以强化癌症免疫治疗远隔效应。通过构建小鼠双侧胁腹4T1转移性肿瘤模型，当右侧原发瘤体积达150-200 mm³时，给予8Gy放疗，并分别以游离-(MK1775+NLG919)或LN-(MK1775+NLG919)预处理。结果显示，LN-(MK1775+NLG919)联合放疗组不仅使原发瘤消退，还触发远隔瘤快速退缩，小鼠治愈率达55%；而放疗单药组无治愈案例。铁死亡抑制剂Lip-1可消除联合疗法的抗肿瘤活性，证实Wee1抑制对放疗诱导铁死亡的增敏作用。此外，联合治疗显著提升小鼠存活率，促进IFN-γ、IL-12等抗肿瘤细胞因子分泌 。 

该研究揭示了Wee1抑制通过线粒体ROS-自噬-铁代谢轴增敏肿瘤铁死亡的作用机制，并成功开发出酸响应纳米制剂LN-MK1775，有效降低了Wee1抑制剂的全身毒性。体内实验数据表明，LN-MK1775与免疫治疗联合应用，可使55%的小鼠肿瘤实现完全消退，并首次在放疗模型中观察到明显的远隔效应。此研究成果为Wee1靶向治疗联合铁死亡-免疫疗法提供了坚实的临床前依据，有望开辟克服免疫治疗抵抗的肿瘤治疗新路径。